HLA-B27s rolle ved spondyloartritt
Det er flere gener som er assosiert med spondyloartrittdiagnosene, men HLA-B27 er det genet som har blitt oppdaget som det mest markante av dem. Genet i seg selv er ikke årsaken til denne formen for sykdommen, men det gjør at man er mer disponert for å utvikle den.
Koblingen til HLA-B27 er en sterk genetiske risikofaktor for flere av spondyloartrittdiagnosene, som ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), psoriasisartritt (PsA) og juvenil spondylartropati (barn og unge), da vevstypeantigenet forbindes med sykdom i ryggraden. Det samme gjelder enteroartrittdiagnosene, som omfatter Crohns sykdom og ulcerøs kolitt med leddaffeksjon.
Høyere forekomst i nord
Mange av spondyloartrittpasientene vil derfor kjenne igjen HLA-B27 som en genetisk markør som de bærer, og det er en av de første prøvene som blir tatt om man har mistanke om spondyloartrittsykdom. Genet finnes hos 90-95 prosent av de som har ankyloserende spondylitt, i motsetning til mindre enn én av ti friske mennesker. Fagekspertisen anslår at denne genetiske vevstypen også kan påvises hos 75 prosent av pasientene med inflammatorisk tarmsykdom.
Forskerne har også oppdaget forskjeller i utbredelsen av genet basert på hvor i landet folk kommer fra. Ti prosent av befolkningen i Sør-Norge har denne vevstypen. I Nord-Norge er det cirka 16 prosent, og blant den samiske befolkningen er det cirka 25 prosent.
LES OGSÅ: Når bekhterevryggen stivner
Ikke arvelig sykdom
Likevel er det bare en av 20 med denne vevstypen som utvikler sykdommen. For tross denne sammenhengen er ikke sykdommen arvelig, men man er arvelig disponert for å utvikle den.
Forskere tror blant annet at en bakterie eller virusinfeksjon kan trigge utvikling av for eksempel ankyloserende spondylitt hos en person som er disponert for den – kanskje spesielt en som har vevstypen HLA-B27.
Selv om HLA-B27 er en av faktorene som kan være med på å avdekke en spondyloartrittdiagnose, er man ikke avhengig av en positiv prøve for å kunne sette en diagnose.
Hva er HLA-B27?
Men hva er egentlig dette genet som kan bidra til en slik autoimmun sykdom? Spondylitten har gravd litt i arkivet og samlet litt av det vi har av kunnskap om denne vevstypen. HLA-B27 er nedarvet fra en forelder, i sjeldne tilfeller begge, og er ofte fulgt av kjennskapen til at noen andre i slekten har HLA-B27-relaterte sykdommer.
Vi vet også at HLA-B27 ikke virker alene. Flere andre gener bidrar også til dette bildet. Det er forsket mye på dette genet. Oppdagelsen av sammenhengen mellom HLA-B27 og ankyloserende spondylitt ble gjort for over 40 år siden.
Genets rolle ved sykdom regnes å være en nøkkelbrikke i dette puslespillet, men forskerne har ikke klart å avdekke hvordan det forårsaker sykdom. Noe forskning har ført til funn av unormale trekk ved HLA-B27, og paradigmet har begynt å helle mot ideen om at en unormal egenskap ved HLA-B27 kan være basis for sammenheng med sykdommen.
LES OGSÅ: Spondyloartritt – Ikke bare vondt i ryggen
En bærer av peptider
Produktet av HLA-B27-genet er en del av en proteinfamilie som kalles humant leukocytt antigen (HLA), som har en viktig rolle i immunsystemet. T-celler er en type hvite blodceller som gjenkjenner HLA-B27 og bestemmer om det skal reagere på det, eller overse det, avhengig av formen eller overflatekonturene, som igjen er avhengig av hvilket peptid det bærer.
Peptider er små deler av proteiner som blir produsert når proteiner blir brutt ned. Peptidene kan enten komme fra proteiner som kroppen selv produserer (vertsegne peptid), eller fra mikrober som virus eller bakterier (vertsfremmede peptid). Vanligvis ignorerer T-cellene vertsegne peptider og reagerer på vertsfremmede peptider, ved å produsere kjemikalier kalt cytokiner. Cytokiner fører til en inflammatorisk reaksjon. T-cellenes evne til å gjenkjenne og reagere på ukjente peptider fraktet av HLA-proteiner er en av mekanismene vårt immunsystem bruker for å bekjempe infeksjoner.
Bekjemper infeksjoner
Vi vet at HLA-B27 bidrar like godt, eller kanskje til og med bedre enn andre HLA-proteiner, til å bekjempe virusinfeksjoner. Mennesker med HLA-B27 som har blitt infisert med HIV har vist seg å være friske lengre enn andre, og ser også ut til å ha bedre motstand mot hepatitt – viruset. Bakgrunnen for dette er ikke kjent.
Det var lenge antatt at mennesker med HLA-B27 utviklet ankyloserende spondylitt fordi T-cellene ble «lurt» til å tro at vertsegne peptider fraktet av HLA-B27 var ukjente peptider. Dette ble kalt «molekylær mimikk», basert på forestillingen om at HLA-B27s vertsegne peptider etterlignet ukjente peptider oftere enn andre HLA-B-proteiner. Til tross for at denne oppfatningen var tiltrekkende, har det vært veldig vanskelig å finne T-celler som reagerer på HLA-B27 og dets vertsegne peptider (autoreaktive T-celler). I dyremodeller hvor HLA-B27 fører til inflammatoriske sykdommer er det klare bevis på at denne oppfatningen ikke er riktig.
Et protein som misfolder
Hvis peptidene som fraktes av HLA-B27 ikke forårsaker spondyloartritt, hva er det som gjør det? For mange år siden begynte forskere å se etter andre forklaringer. Ved å forske på HLA-B27 fra et annet perspektiv fant de ut at i tillegg til normal aktivitet som frakting av peptider, hadde det også minst to unormale egenskaper.
En var tendensen til at proteinet misfoldet og det andre var at det kan forme en uvanlig struktur kalt «dimer», hvor to HLA-B27-proteiner er bundet til hverandre. Begge disse funnene foreslår alternativer til forestillingen om at peptidene var nøkkelen til å forstå HLA-B27s rolle ved sykdommen.
LES OGSÅ: Ny kvalitetsstandard for pasienter med aksial spondyloartritt
Hva er protein misfolding?
En av de mest slående eksemplene på proteinmisfolding er det som skjer når du koker et egg. Proteiner i egget, hviten og plommen, blir irreversibelt denaturert eller misfoldet, til det punktet hvor prosessen aldri kan bli reversert. Gjennom mange år har det vært økende erkjennelse om at mange genetiske sykdommer er et resultat av proteinmisfolding.
Symptomene på sykdom og den unormale prosessen som fører til disse symptomene, kan være veldig varierte og avhenger av mange faktorer. For eksempel blir proteiner som misfolder rett etter at de er produsert ofte brutt ned veldig raskt, og som et resultat mangler proteinet og kan ikke gjøre den jobben det skal. Dette er kjent ved spesielle typer blødersykdom.
Når et misfoldet protein ikke blir brutt ned raskt, og bygges opp i vevet på utsiden av cellen, kan det også forårsake ødeleggelser ved å hindre andre celler i å bære ut sin funksjon eller til og med dø. Dette er viktig i spesielle neurologiske sykdommer, inkludert Alzheimers.
Den ufoldede proteinrespons
Forskerne har så vidt begynt å finne ut mer om følgene ved HLA-B27 misfolding. Siden proteinmisfolding kan være litt komplisert, kan det være nyttig med en litt mer utfyllende forklaring. Historien begynner inni cellen, i en del kalt endoplasmatisk retikulum (ER). HLA-B27 blir produsert her, og blir lenge nok til å få med seg peptidlasten sin før den leverer den til celleoverflaten.
For å kunne bære denne lasten, må det folde til en spesiell form som tillater at peptidet passer. Det ser ut til at det er her problemet er – HLA-B27 får ikke denne formen så veldig lett. Det er mange andre proteiner som prøver å hjelpe, men hvis de ikke er mange nok eller ikke virker bra nok, har HLA-B27 en tendens til å hope seg opp. Dette er spesielt et problem når cellene prøver å produsere mye HLA-B27, som for eksempel under en infeksjon eller en immunrespons.
Disse feil foldede (og/eller misfoldede) HLA-B27-proteinene kan føre til ER-stress. Dette vil igjen aktivere en serie komplekse hendelser som resulterer i en «ufoldet proteinrespons» (UPR). UPR øker «samlebåndmaskineriet» som er ansvarlig for folding og utskillingen av proteiner, og også kapasiteten til å bryte ned proteiner som er misfoldet, og er en måte cellene tilpasser seg ER-stress.
LES OGSÅ: Nye muligheter for diagnosen spondyloartritt
Unormale former for HLA-B27
Et overraskende funn har vært at UPR ser ut til å ha ytterligere effekt i immunceller. Når UPR er aktivert, «overresponderer» spesielle immunceller til produkter som kommer fra bakterier og virus. Noen av de overproduserte cytokinene promoterer ikke bare inflammasjon, men er også forbundet med økt beinformasjon. Dette kan være viktig ved ankyloserende spondylitt, siden et annet aspekt ved denne sykdommen, som ikke er forstått, er tendensen til å produsere for mye bein på spesielle steder og for lite bein andre steder.
I tillegg til misfolding har formasjonen av HLA-B27-dimere på celleoverflaten mulige følger. Vi har lært at naturlige angrepsceller i tillegg til T-celler, kan kjenne igjen HLA-proteiner. Angrepsceller bruker en ulik type reseptor som kan være i stand til å selektivt kjenne igjen HLA-B27-dimere i tillegg til den tradisjonelle formen på celleoverflaten.
Angrepsceller er en av førstelinjeforsvarerne i immunsystemet, og hvis unormale HLA-B27-dimere forandrer deres funksjon kan dette føre til en kronisk inflammasjonssykdom.
Tekst: Trine Dahl-Johansen og Tone Rossly
Kilder: Spondylitten 1-07, artikkel i Spondylitis PLUS, vinter 2006/07av Dr. Robert A. Colbert, spondylitis.org, US National Library of Medicine National Institutes of Health og bindevevssykdommer.no.
